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TENDANCES ET PERSPECTIVES

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En matière de troubles de l’humeur, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS), dont le chef de file est la fluoxétine (Prozac®), ont apporté un important bénéfice en terme d’acceptabilité.

Mais leur efficacité ne semble pas meilleure ni plus rapide que celle des antidépresseurs tricycliques ou des inhibiteurs de la monoamine oxydase (I.M.A.O.) classiques.

Les futurs traitements antidépresseurs doivent donc avoir une acceptabilité (au moins) comparable à celle des ISRS, et faire la preuve d’un délai d’action plus rapide et/ ou d’une meilleure efficacité.

Les nouveaux antidépresseurs (inhibiteurs mixtes de la recapture de sérotonine et de noradrénaline, I.M.A.O. sélectifs et réversibles, molécules interagissant avec d’autres systèmes de transmission, comme la substance P, etc.) actuellement développés par les industriels sont par conséquent le fruit d’une recherche orientée dans cette perspective.

En fait, un des défis majeurs que tente de relever la plupart des industriels à l’heure actuelle est la réduction du délai d’action (2 à 4 semaines) des antidépresseurs.

Cet effet « booster » pourrait être obtenu par l’association, dès le début du traitement, d’un antidépresseur et d’une molécule bloquant sélectivement (on parle d’antagoniste) les récepteurs 5-HT1A somatodendritiques -c’est-à-dire situés sur le corps cellulaire du neurone sérotoninergique (!NEURONE).

En effet, selon P. Blier et F. Artigas, à l’origine de cette théorie, le délai nécessaire à l’efficacité clinique des antidépresseurs correspond au temps nécessaire à la désensibilisation des récepteurs 5-HT1A somato dendritiques, dont la fonction essentielle est, en temps normal, de ralentir l’activité du neurone sérotoninergique (on parle d’autorécepteurs).

Il devrait donc être possible de raccourcir le délai d’action des antidépresseurs (effet « booster ») en bloquant les (auto)récepteurs 5-HT1A ; le même type de raisonnement peut en fait être tenu avec un antagoniste des (auto)récepteurs 5-HT1B situés sur la terminaison nerveuse, et dont la fonction est d’inhiber la synthèse et la libération de sérotonine.

De très nombreux travaux réalisés chez l’animal montrent ainsi que l’association ISRS + antagoniste 5-HT1A (ou 5-HT1B) aboutit à une augmentation plus importante et très rapide de la transmission sérotoninergique ; la combinaison (co-administration) d’un antagoniste 5-HT1A et d’un antagoniste 5-HT1B et d’un ISRS entraîne même une potentialisation encore plus importante de cette transmission.

Ces travaux sont essentiellement le fait des laboratoires Wyeth Ayerst, qui possèdent l’antagoniste 5-HT1A le plus sélectif disponible à ce jour (WAY 100635), et des équipes de P. Blier et de F. Artigas.

Les propriétés « booster » éventuelles du WAY 100635 restent toutefois à évaluer chez l’homme, sachant que cette molécule possède également une affinité pour les récepteurs 5-HT1B. En fait, la straté-gie associant ISRS et antagoniste 5-HT1A chez l’homme n’a jusqu’alors donné aucun résultat réellement probant – hormis dans
une étude – et ce, en dépit de travaux pré-liminaires (réalisés en ouvert) prometteurs.

Les travaux réalisés chez l’animal ont permis d’avancer plusieurs raisons pour expliquer cet échec apparent.

1. Le pindolol (Visken®), seule molécule examinée à ce jour chez l’homme, est un antagoniste 5-HT1A qui présente à fortes doses une activité d’agoniste partiel ; en outre, il n’est pas spécifique des récepteurs 5-HT1A somatodendritiques mais agit également sur les récepteurs post-synaptiques.

La combinaison de ces effets et le blocage indistinct des récepteurs pré- et post-synaptiques est donc susceptible d’avoir une action opposée sur la transmission 5-HT et d’entraîner un effet net globalement faible, voire nul.

Il convient également de signaler que le pindolol présente une activité d’antagoniste/agoniste partiel vis-à-vis
des récepteurs b-adrénergiques susceptible d’intervenir dans ses effets.

En fait, le pindolol possède une affinité non négligeable pour les récepteurs 5-HT1B et il n’est pas exclu qu’il exerce ses effets potentialisateurs sur la transmission sérotoninergique via ces récepteurs.

2. L’effet « booster » n’est probablement pas identique selon les structures de projection examinées (cortex, hippocampe), à l’image des effets propres des ISRS sur la transmission sérotoninergique, d’où un effet global net là encore faible.

Des particularités locales liées à une sensibilité différentielle du transporteur de la sérotonine et/ou à de multiples régulations par les récepteurs (5-HT1A) pré- mais également postsynaptiques sont probablement en cause dans ces effets structures-dépendants.

Par ailleurs, les groupes de patients examinés sont probablement différents (dans leur pathologie, leur comorbidité, leurs antécédents) d’une étude à l’autre, voire au sein d’une même étude, ce qui suggère que l’effet « booster » des antagonistes 5-HT1A, s’il est réel, ne concerne sans doute qu’un sous-groupe de déprimés qu’il reste à caractériser.

Quoi qu’il soit, l’augmentation d’efficacité et la réduction du délai d’action des antidépresseurs par les antagonistes 5-HT1A et/ou 5-HT1B est loin d’être établie.

Un effet « booster » a même été observé avec la buspirone, agoniste partiel (molécule mimant l’effet de la sérotonine) des récepteurs 5-HT1A : cela montre que les propriétés antidépressives putatives liées à la mise en jeu des récepteurs 5-HT1A peuvent être dues à une action antagoniste pré- ou post-synaptique, à une action agoniste (post-synaptique ?) ou à la combinaison des deux.

Autrement dit, la question du délai d’action des antidépresseurs est loin d’être résolue.

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